Una antigua escuela superior existente en Zaragoza desde el siglo XII, creada y dotada por la iglesia local, modesto estudio de artes donde se enseñaba Gramática y Filosofía y que concedía títulos de bachiller, fue elevada a la categoría de "universitas magistrorum", al estilo de la Universidad de París, a solicitud del príncipe Fernando el Católico, entonces rey de Sicilia, por disposición del pontífice Sixto IV, el 13 de diciembre de 1474 y que ratificaba el mismo pontífice el 1de diciembre de 1476, y el rey Juan II de Aragón el 25 de enero de 1477.
El cabildo eclesiástico de Zaragoza y los jurados de la ciudad fueron los promotores de este Estudio General zaragozano autorizado para conferir grados de bachiller, licenciado y maestro en artes.

El cabildo designó a Pedro Arbués y la ciudad a Pedro la Cabra el joven, éste titulado en Artes y Medicina y designado para maestro mayor o rector del antiguo estudio, y encargándoles la redacción de unos primeros estatutos. La nueva Universidad gozaría de los mismos derechos que las de París y de Lérida. Y para evitar roces entre el cabildo y el rector La Cabra, se nombró a éste vicecanciller, dejando la cancillería al propio arzobispo de Zaragoza. Pero variadas circunstancias demoraron la apertura efectiva del nuevo Estudio General y el 10 de septiembre de 1542, Carlos I, a instancias de los síndicos de Zaragoza, firmaba en las Cortes de Monzón un privilegio que elevaba aquel estudio de artes ya creado al rango de Universidad general de todas las ciencias: en él se cursarían estudios de Teología, Derechos canónico y civil, Medicina y Filosofía.

El documento original lo conserva el Ayuntamiento de Zaragoza; y este rango universitario del viejo estudio se confirmaba por la autoridad pontificia un decenio después, cuando Julio III extendía una bula el 6 de marzo de 1554, confirmada por Paulo IV el 28 de abril de 1555.

Pero este nacimiento jurídico precedió en una treintena de años al efectivo funcionamiento de la Universidad zaragozana: diferencias entre el arzobispo y el cabildo sobre el nombramiento de rector, reclamaciones de la Universidad y ciudad de Huesca, que culminaban en 1572 contra esta fundación zaragozana, y la dificultad en alumbrar rentas para dotar la nueva Universidad por parte de la Diputación permanente del Reino de Aragón y del Ayuntamiento zaragozano, demoraron la inauguración de la docencia hasta el día 3 de septiembre de 1582, en el que Pedro Cerbuna, prior de S. Salvador de Zaragoza -mas tarde obispo de Tarazona-, aportaba los medios económicos necesarios para reparar y acondicionar el edificio del viejo estudio (del que se respetó la antigua capilla, llamada del Crucifijo, que databa de principios del siglo XV), al que se dotó de teatro, de amplios claustros y de una buena biblioteca, amén de la dotación de las primeras cátedras.

Realizadas estas obras, redactados unos estatutos y contratados los profesores encargados de las enseñanzas, Cerbuna obtenía el 20 de mayo de 1583 de los jurados de la ciudad la aprobación definitiva de sus gestiones y se nombraba a Juan Marco, arcediano de Daroca en el cabildo de La Seo, primer rector. Zaragoza, que había soslayado la intervención de Felipe II en esta dificultosa fundación, dará ahora cuenta al monarca de los hechos consumados, originándose en la corte una gran ofensiva contra la nueva Universidad, especialmente por parte de la de Huesca; pero fray Jerónimo Xavierre, prior del convento de Predicadores de Zaragoza, más tarde cardenal, pronunciaba la primera lección o discurso de apertura de los estudios zaragozanos un 24 de mayo de 1583 e iniciaba una incansable defensa de nueva Universidad cerca del rey.

Cuando se superaron aquellas dificultades políticas se promulgaron nuevos estatutos universitarios en 1587 y 1597; por entonces ya estaban dotadas 26 cátedras y Zaragoza gestionaba cerca de Felipe III la sanción oficial a la Universidad, quien en 1599 daba su beneplácito y participaba personalmente en la colación de un grado de licenciado: había terminado la oposición oficial de la corte. Así nace la Universidad de Zaragoza, basada en el modelo de la de París, formada por un claustro de profesores agrupados en Facultades y constituyentes de una corporación autónoma a la que el fundador Pedro Cerbuna había confiado por estatutos todas las atribuciones. Pero ya en 1618 unos nuevos estatutos muy sencillos y precisos dieron intervención en la Universidad al Concejo de la ciudad, constituyendo esto una característica al dar mando predominante al municipio; no menos típica será la autorización a los estudiantes de no usar traje académico; los nuevos estatutos de 1625 seguían las mismas directrices, que eran confirmadas veinte años después por Felipe IV.

Estos estatutos cuidaban sobre todo de la provisión de cátedras, origen de muchos conflictos entre órdenes religiosas de orientación escolástica distinta; otro tema, el de la intervención estudiantil en la votación de provisión de cátedras, se suprimiría en 1723.
Zaragoza, como las otras Universidades del país, irá perdiendo facultades autonómicas ante la creciente intervención del poder real. Hubo un magnífico medio siglo inicial de esta Universidad, al que siguió repentina decadencia desde 1610, en 1618 surgirán conflictos con los estudios de los jesuitas, proliferará la ineptitud de muchos profesores, abundarán las cátedras vacantes, el Rectorado se convertirá en prebenda apetecida que monopolizan canónigos de La Seo, y pese a todo se mantiene fuerte matrícula estudiantil de aragoneses (los menos, los oscenses, que tienen Universidad propia), navarros y riojanos. La nueva dinastía acentuará la uniformidad universitaria, Felipe V impone la centralización, reglamenta el acceso a las cátedras, sin que remedie nada el proyecto del marques de la Ensenada que inició también una tibia orientación investigativa, pero Fernando VI interrumpió tales directrices y Carlos III acentuó la intervención centralista creando en cada universidad un delegado del gobierno central, pese a lo cual Zaragoza aún contaba en 1782 con dos mil alumnos, aunque en su mayoría de los llamados "perpetuos", que nunca concluían sus estudios. En 1807 la Universidad de Zaragoza no fue suprimida, al igual que otras pocas Universidades, recibió estatutos ajustados al modelo de la de Salamanca y se instituyeron cátedras vitalicias. Durante el segundo asedio de Zaragoza, el 18 de febrero de 1809 era volado el viejo edificio. En la primera mitad del XIX la vida lánguida universitaria refleja los sucesos políticos de la época y aumenta la centralización en todos los aspectos. En 1832 se suprimirá el cargo de canciller, que ejercía en Zaragoza desde su fundación el arzobispo, aunque con carácter honorífico, y en 1845 un nuevo plan de estudios reducía las facultades zaragozanas a Letras, Derecho y Teología, esta última suprimida en 1868.

Se acentuó la dependencia respecto de la autoridad política, de acuerdo con el llamado modelo "napoleónico", y fuera de su recinto aparecieron estudios que la Universidad no contemplaba.

Al llegar el siglo XX, Zaragoza también sintió la proliferación de nuevos estudios, la difusión a grandes capas de la población, la pobreza económica para atender a los estudios experimentales.

Quedaban atrás aquellos dos siglos y medio de vida autonómica en que Zaragoza supo proporcionar maestros a las de París y Salamanca, cuando en sus aulas enseñaban el matemático Gaspar Lax, el humanista Juan Lorenzo Palmireno, el jurista José de Sessé, el científico Pedro Simón, por Zaragoza desfilaron el historiador Espés, el helenista Lorente, el jurista Portolés, el canonista Ejea, el médico Royo, el primer director de la Real Academia de Historia Montiano, el bibliógrafo Latassa, el geógrafo Antillón, de sus aulas salían alumnos singulares como Miguel Servet, Jerónimo Blancas, el arzobispo Pedro Apaolaza, los hermanos Argensola, los cronistas Andrés y Sayas, el erudito viajero Cubero, Blas Antonio Nasarre, el economista Asso, los estadistas Aliaga, Roda, maques de la Compuesta y Calomarde. Hasta la reforma unionista de 1845, ciento veintiocho rectores personalizaron su historial académico, entre ellos Fraila, Carrillo, Ramírez, Martel, Azlor y Pignatelli. En el siglo XX Zaragoza ha seguido con un buen palmarés universitario, antiguos alumnos suyos han ocupado numerosas cátedras universitarias del país, científicos prácticos de primera fila han fomentado las aplicaciones prácticas de los estudios a la industria (química, azucarera, cementos, etc), y de ella han salido buenos hombres del foro, del humanismo y de las ciencias médicas.